- 1.다음 환자에 투여하지 말 것
- (1)말기신질환(eGFR < 15mL/min/ 1.73m
2) (신장애가 악화될 수 있다. ‘일반적 주의’ 항 참조)
- (2)이 약의 성분에 과민증이 있는 환자
- 2.다음 환자에는 신중히 투여할 것
- (1) 신장애, 탈수 (급성신부전 및 신장애의 악화를 초래할 수 있다. 특히 투여 전 BUN/크레아티닌 비가 높은 환자에서는 치명적인 경과를 나타낸 사례가 다수 보고되었다. (‘일반적 주의’ 참조))
- (2) 감염증 (전신상태의 악화로 급성 신부전 및 신장애의 악화가 초래될 수 있다. (‘일반적 주의’ 참조))
- (3) 간장애 (간장애가 악화될 수 있다. (‘일반적 주의’ 참조))
- (4) 심장질환 (심장질환이 악화될 수 있다. 또한 신장애가 나타날 우려가 있다.)
- (5) 고도의 의식장애(자극하여도 각성하지 않을 정도로 의식상태가 저하되어 있음) (치명적인 경과가 나타난 사례가 다수 보고되었다. (‘일반적 주의’ 참조))
- (6) 고령자 (치명적인 경과가 나타난 사례가 다수 보고되었다. (‘일반적 주의’ 참조))
- (7) 호흡곤란, 객담배출 곤란, 또는 연하장애가 있는 환자 및 기관절개, 비경구적 영양공급, 인공호흡기를 사용하고 있는 환자와 폐활량(%FVC)이 70% 미만으로 저하된 환자에게 이 약을 투약한 경험이 적으며 유효성과 안전성이 확립되어 있지 않다. 이러한 환자에게 이 약 투여는 유익성과 위해성을 고려하여 신중히 판단한다.
- (8)아황산수소나트륨이 함유되어 있으므로 아황산 아나필락시와 같은 알레르기를 일으킬 수 있으며, 일부 감수성 환자에서는 생명을 위협할 정도 또는 이보다 약한 천식발작을 일으킬 수 있다. 일반 사람에서의 아황산감수성에 대한 총괄적인 빈도는 알려지지 않았으나 낮은 것으로 보이며 아황산감수성은 비천식환자보다 천식환자에서 빈번한 것으로 나타났다.
- 3.이상반응
- 근위축성 측삭경화증(ALS) 임상시험
- 317명 중 37명(11.7%)에서 46건의 약물이상반응이 보고되었다. 주요 약물이상반응은 발진 4건(1.3%), 간장애 4건(1.3%), 고혈압 3건(0.9%), γ-GTP상승 3건(0.9%)，요중 포도당 양성 3건(0.9%）등이었다.
- (1) 중대한 약물이상반응
- 1)급성 신부전(0.26%)，신증후군（0.02%): 급성 신부전, 신증후군이 나타날 수 있으므로 여러 차례 신기능 검사
※1를 실시하고 충분히 관찰한다. 신기능 저하 소견 및 핍뇨 등의 증상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. (‘일반적 주의’ 참조)
- 2)전격성 간염（빈도불명)，간장애(0.24%)，황달（빈도불명)：전격성 간염 등의 심각한 간염, AST（GOT)，ALT(GPT)，Al-P，γ-GTP，LDH，빌리루빈 등의 현저한 상승을 수반하는 간장애, 황달이 나타날 수 있으므로, 여러 차례 간기능 검사
※1를 실시하고 충분히 관찰한다. 이상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. (‘일반적 주의’ 참조)
- 3)혈소판 감소(0.08%)，과립구 감소（빈도불명)：혈소판 감소, 과립구 감소가 나타날 수 있으므로 여러 차례 혈액검사
※1를 실시하고 충분히 관찰한다. 이상이 나타나는 경우 투여를 중지하고, 적절한 처치를 한다. (‘일반적 주의’ 참조)
- 4)파종성 혈관내 응고증(DIC)（0.08%)：파종성 혈관내 응고증이 나타날 수 있으므로 정기적으로 혈액검사를 실시한다. 파종성 혈관내 응고증이 의심되는 혈액소견 및 증상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
- 5)급성 폐장애 (빈도불명)：발열, 기침, 호흡곤란, 흉부 X선 이상을 수반하는 급성 폐장애가 나타날 수 있으므로, 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 부신피질 호르몬제 투여 등의 적절한 처치를 한다.
- 6)횡문근융해증(빈도불명)：횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 근육통, 쇠약, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승이 나타나는 경우, 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
- 7)쇼크, 아나필락시스(모두 빈도 불명)：쇼크, 아나필락시스(두드러기, 혈압저하, 호흡 곤란 등)가 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
※1 : 권장되는 검사 일정 (신기능, 간기능, 혈액검사)
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투여1일차 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
초회 투여시
(제 1주기) |
● (투여전) |
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● |
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● |
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● |
| 제 2주기이후 |
● |
투여 개시 후에도 정기적으로 검사 실시 |
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0.1～5%미만 |
0.1%미만 |
빈도 불명 |
과민증주1) |
발진 |
발적, 종창, 팽진, 가려움증 |
홍반(다형침출성 홍반 등) |
| 혈액 |
적혈구 감소, 백혈구 증가, 백혈구 감소, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 혈소판 증가, 혈소판 감소 |
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| 주사부위 |
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주사부위 발진, 주사부위 발적 종창 |
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| 간장 |
총 빌리루빈 수치 상승, 우로빌리노겐 양성, AST(GOT)상승, ALT(GPT)상승, LDH상승, Al-P상승, γ-GTP상승 |
빌리루빈뇨 |
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| 신장 |
BUN 상승, 혈청 요산 상승, 단백뇨, 혈뇨, 크레아티닌 상승 |
혈청 요산 저하 |
다뇨 |
| 소화기 |
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구역, 설사 |
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| 기타 |
발열, 혈청 콜레스테롤 상승, 중성지방 상승, 혈청 총 단백 감소, CK(CPK) 상승, CK(CPK)저하, 혈청 칼륨 상승, 요중 포도당 양성 |
열감, 혈압상승, 혈청 콜레스테롤 저하, 혈청 칼륨 저하, 두통 |
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발현 빈도는 근위축성 측삭경화증(ALS) 환자를 대상으로 한 임상시험 및 이 약 투여로 보고된 이상반응에 근거하여 산출되었다.
주1)이런 경우에는, 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
- 4.일반적 주의
- (1) 이 약의 투여는 이 약에 관한 충분한 지식 및 근위축성 측삭경화증(ALS)의 치료 경험이 있는 의사와 연계하여 실시하며, 이 약의 유효성 및 안전성을 충분히 이해한 후 대상 환자를 선택한다.
- (2) 투여 시에는 환자 및 환자를 대신할 수 있는 적절한 사람에게 이 약의 이상반응 등에 관해 충분한 설명을 한다.
- (3) 급성 신부전 및 신장애의 악화, 심각한 간장애, 파종성 혈관내 응고증(DIC)이 나타나 치명적 경과를 보인 경우가 있다. 이런 사례에서 신장애, 간장애, 혈액장애 등을 동시에 발현하는 심각한 사례가 보고되고 있다.
- 1)검사치의 급격한 악화는 투여 개시 초기에 발현하는 경우가 많으므로, 투여 전 및 투여 개시 후 신속히 BUN, 크레아티닌, AST(GOT), ALT(GPT), LDH, CK(CPK), 적혈구, 혈소판 등의 신기능 검사, 간기능 검사 및 혈액 검사를 실시한다. 이 약 투여 중에도 신기능 검사, 간기능 검사 및 혈액검사를 여러 차례*1 실시하고, 검사치의 이상 및 핍뇨 등의 증상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한, 투여 후에도 계속 충분히 관찰한다.
- 2)투여 전에 BUN/크레아틴닌 비가 높거나 탈수 증상이 확인된 환자에서 치명적인 경과를 보인 사례가 다수 보고되었으므로 투여 시 전신관리를 철저히 한다.
- 3)근위축성 측삭경화증(ALS)환자에서는, 병세 진전에 수반되는 근위축에 의해 혈청 크레아티닌 수치의 저하가 나타날 가능성이 있으므로, 한 시점의 혈청 크레아티닌 수치를 기준치로 비교하지 말고, 혈청 크레아티닌 수치의 추이를 확인하여 악화 경향의 유무를 확인할 것. 또한 BUN 수치는 체내 수분량에 의해 변동하기 때문에 한 시점의 BUN 수치를 기준으로 비교하지 말고, BUN 수치의 추이를 확인하여 악화 경향의 유무를 확인한다.
- 4)근위축이 있는 환자에서는, 투여 개시 전 및 투여 중 정기적으로 혈청 크레아티닌‧BUN의 측정과 혈청 시스타틴C를 통해 추정 사구체 여과량을 산출하고, 축뇨에 의한 크레아티닌 청소율 산출 등, 근육량에 영향을 받기 어려운 신기능 평가를 실시한다.
- 5)투여 중에 신장애가 발현되는 경우, 즉시 투여를 중지하고 신기능 부전의 치료에 충분한 지식과 경험이 있는 의사와 연계하여 적절한 치료를 한다.
- 6)투여 중에 감염증 등의 합병증이 발생하여 항생제를 병용하는 경우에는 투여지속 여부를 신중히 검토하고, 투여를 지속하는 경우 특히 여러 차례 검사를 실시한다. 또한 투여 종료 후에도 여러 차례 검사를 실시하고 충분히 관찰한다.（‘상호작용’참조）
- 7)감염증, 고도의 의식장애 환자에 대해서는 치명적 경과를 보인 경우가 다수 보고되었으므로, 투여 시 유익성과 위해성을 충분히 고려한다.
- 8)특히 고령자에 대해서는 치명적 경과를 보인 경우가 다수 보고되었으므로 주의한다.
※1 : ‘3. 이상반응’ 중 ‘(1) 중대한 약물이상반응’의 ※1 참조
- 5.상호작용
- (1) 항생제 (세파졸린나트륨, 세포티암염산염, 피페라실린나트륨 등)
- 기전은 불분명 하지만 이 약이 주로 신장에서 배설되기 때문에 신장으로 배설되는 항생제와 병용하면 신장에 부담이 증가될 것으로 예상된다. 신장애가 악화될 수 있으므로 병용하는 경우에는 여러 차례 신기능 검사를 실시하는 등 충분히 관찰한다. (‘일반적 주의’참조)
- 6.임산부, 수유부에 대한 투여
- (1) 임신 중 투여에 관한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 및 임신 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는 것이 바람직하다.
- (2) 수유부에게 투여 시 유즙으로 이행될 수 있다. (동물실험(랫드)에서 유즙으로의 이행이 보고되었음)
- 7.소아에 대한 투여
- 소아에 대한 안전성이 확립되지 않았다. (사용 경험이 없음)
- 8.고령자에 대한 투여
- 일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로, 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 특히 고령자에 대해 치명적 경과를 보인 사례가 다수 보고되었으므로 주의한다. (‘일반적 주의’참조)
- 9.적용상의 주의
- (1) 앰플 절단 시 :
- 이 약의 용기는 원 포인트 컷 앰플을 사용하고 있기 때문에, 앰플의 머리부분을 위로 하여 아래 방향으로 꺾는다. 또한, 앰플 절단 시 이물 혼입을 피하고 에탄올 솜 등으로 닦아서 깨끗이 하고 절단한다.
- (2) 조제 시 ：
- 1)이 약은 생리식염주사액에 희석한다. [각종 당을 포함한 수액과 혼합하면 에다라본의 농도 저하를 초래할 수 있다.]
- 2)고칼로리수액, 아미노산제제와 혼합하거나 또는 동일한 관으로 점적 투여하지 않는다. [혼합하면 에다라본의 농도 저하를 초래할 수 있다.]
- 3)항경련제 주사액(디아제팜, 페니토인나트륨 등)과 혼합하지 않는다. [백탁이 생길 수 있다.]
- 4)칸레노산칼륨과 혼합하지 않는다. [백탁이 생길 수 있다.]
- 10. 기타 주의사항
- (1) 비임상시험
- 개를 이용한 28일 반복투여독성시험(24시간 지속 정주)의 60㎎/㎏/일 이상의 용량에서 사지동작의 제한, 보행 이상 등의 증상 및 병리조직검사에서 말초신경 및 척수의 신경섬유변성이 관찰되었다.
- (2) 임상실험
- 이 약으로 생존기간에 미치는 영향을 확인하는 시험은 실시하지 않았다.
-
- 1)위약대조 이중눈가림 비교시험(검증시험 2차)
- ALS 환자 (El Escorial 개정 Airlie House 진단기준의 ‘Definite’또는 ‘Probable’에 해당하고 ALS 중증도 분류
※2 1도 또는 2도, 노력성 폐활량(%FVC)이 80%이상 및 이병기간이 2년 이내)를 대상으로 이 약 60mg 또는 위약을 6주기※3 간 점적 정맥주사한 결과 주요 평가항목인 개정 ALS 기능평가척도(ALSFRS-R)의 변화량은 아래 표1과 같았고, 투여군 간에 통계학적으로 유의한 차이가 확인되었다.
- 표1. ALSFRS-R 점수 변화량
| 투여군 |
평가례수a) |
ALSFRS-R점수b) |
변화량d)e) |
위약군과의 비교e) |
| 제 1주기 투여 시작 전 |
최종 평가시c) |
군간 차이
[95% 신뢰구간] |
p값 |
| 위약군 |
66 |
41.9±2.2 |
35.0±5.6 |
-7.50±0.66 |
2.49
[0.99,3.98] |
0.0013 |
| 에다라본군 |
68 |
41.9±2.5 |
37.5±5.3 |
-5.01±0.64 |
a) 제 3주기 완료례 (투여 시작 81일 후 도달 증례)가 평가 대상
b) 평균 ± 표준편차
c) 제 6주기 투여 종료 2주 후 또는 중지 시(LOCF)
d) 조정된 평균 ± 표준오차
e) 투여군, 전관찰기 ALSFRS-R점수 변화량, El Escorial 개정 Airlie House 진단기준 및 연령을 인자로 한 분산분석 모델에 근거함
-
-
- 2)위약대조 이중눈가림 비교시험(검증시험 1차)
- ALS 환자 (El Escorial 개정 Airlie House 진단기준의 ‘Definite’, ‘Probable’ 또는 ‘Probable laboratory supported’에 해당하고 ALS 중증도 분류
※2 1도 또는 2도, 노력성 폐활량(%FVC)이 70%이상 및 이병기간이 3년 이내)를 대상으로 이 약 60mg 또는 위약을 6주기※3 간 점적 정맥주사한 결과 주요 평가항목인 개정 ALS 기능평가척도(ALSFRS-R)의 변화량은 아래 표2와 같았고, 투여군 간에 통계학적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.
- 표2. ALSFRS-R 점수 변화량
| 투여군 |
평가례수a) |
ALSFRS-R점수b) |
변화량d)e) |
위약군과의 비교e) |
| 제 1주기 투여 시작 전 |
최종 평가시c) |
군간 차이
[95% 신뢰구간] |
p값 |
| 위약군 |
99 |
41.1±2.9 |
35.1±7.4 |
-6.35±0.84 |
0.65
[-0.90, 2.19] |
0.4108 |
| 에다라본군 |
100 |
40.5±3.5 |
35.3±7.1 |
-5.70±0.85 |
a) 제 3주기 완료례 (투여 시작 81일 후 도달 증례)가 평가 대상
b) 평균 ± 표준편차
c) 제 6사이클 투여 종료 2주 후 또는 중지 시(LOCF)
d) 조정된 평균 ± 표준오차
e) 투여군, 전관찰기 ALSFRS-R점수 변화량, 초기증상(연수증상/사지증상) 및 리루졸 병용(유/무)을 인자로 한 분산분석 모델에 근거함
-
-
- 3)ALS 중증도 분류 3도 환자 대상 위약대조 이중눈가림 비교시험
- ALS 중증도 분류
※2 3도의 ALS 환자를 대상으로 이 약 60mg 또는 위약을 6주기※2 간 점적 정맥주사한 결과, 주요 평가항목인 ALSFRS-R의 변화량은 아래 표3과 같았고 투여군 간에 통계학적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.
- 표3. ALSFRS-R 점수 변화량
| 투여군 |
평가례수a) |
ALSFRS-R점수b) |
변화량d)e) |
위약군과의 비교e) |
| 제 1주기 투여 시작 전 |
최종 평가시c) |
군간 차이
[95% 신뢰구간] |
p값 |
| 위약군 |
12 |
34.6±3.3 |
29.2±4.9 |
-6.00±1.83 |
-0.52
[-5.62, 4.58] |
0.8347 |
| 에다라본군 |
13 |
32.5±5.5 |
26.6±9.9 |
-6.52±1.78 |
a) 제 3주기 완료례 (투여 시작 81일 후 도달 증례)가 평가 대상
b) 평균 ± 표준편차
c) 제 6주기 투여 종료 2주 후 또는 중지 시(LOCF)
d) 조정된 평균 ± 표준오차
e) 투여군, 전관찰기 ALSFRS-R점수 변화량을 인자로 한 분산분석 모델에 근거함
※2 : 임상에서 사용된 ALS중증도 분류
| 중증도 1도 |
가사 및 노동이 대체로 가능 |
| 중증도 2도 |
가사, 노동은 곤란하나 일상생활이 대체로 독립적 |
| 중증도 3도 |
자력으로 식사, 배변, 이동 중 하나 이상이 불가능, 일상생활에 도움이 필요 |
| 중증도 4도 |
호흡곤란, 객담배출 곤란, 또는 연하장애가 있음 |
| 중증도 5도 |
기관절개, 비경구적 영양공급(경관영양, 중심정맥영양), 인공호흡기 사용 |
※3 : 1일 1회, 14일간 연속투여하고, 14일간의 휴약기간을 제 1주기로 하였다. 제 1주기 종료 후, 14일간 중 1일 1회 총 10일간 투여하고 14일간 휴약기간까지를 합쳐 완성된 주기로 5회 반복하였다. (제 2-6주기)
- 11.보관 및 취급상의 주의사항
- (1)어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것
- (2)다른 용기에 바꾸어 보관하는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의할 것
|
